生物材料與人體各組織間的相互作用與影響是生物材料一直以來關(guān)注的焦點，更是生物相容性研究的基礎(chǔ)。醫(yī)療器械作為現(xiàn)代人們醫(yī)療的必須手段，其安全有效性的評價是保障我國醫(yī)療事業(yè)健康發(fā)展的基礎(chǔ)。

現(xiàn)有的醫(yī)療器械安全有效性評價是基于 GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)要求，標(biāo)準(zhǔn)中有些方法主要參考藥包材等檢驗方法，但由于醫(yī)療器械的材料、預(yù)期用途、使用方法等與藥包材有很大區(qū)別，加上醫(yī)療器械本身的多樣性，現(xiàn)有生物相容性項目是否足夠與完善就成為醫(yī)療器械生物相容性領(lǐng)域研究的焦點。生物學(xué)試驗中樣品的制備條件作為生物學(xué)試驗的基礎(chǔ)，直接影響著試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和有效性，更應(yīng)受到足夠的重視。

生物相容性作為生物材料研究中始終貫穿的主題，其并沒有一個固定化的概念。一般是指材料與宿主之間的相容性，包括組織相容性和血液相容性。通常意義上，生物相容性是指材料與生物體之間相互作用后產(chǎn)生的各種生物、物理、化學(xué)等反應(yīng)，也就是說材料植入人體后與人體的相容程度。

按ISO會議的解釋"生物相容性是指生命體組織對非活性材料產(chǎn)生反應(yīng)的一種性能。近年來，生物相容性的概念發(fā)生了較大的變化，其對象不僅為非活性材料，而且也涉及活性材料如組織工程。

生物材料對于宿主來說是一種外源性物質(zhì)，不管是外科手術(shù)植入的器械，還是用于再生醫(yī)學(xué)的構(gòu)成物、藥物或基因送遞的載體、輔助診斷或成像的介質(zhì)。無論想達(dá)到什么目的，這些生物材料都不應(yīng)該在宿主或患者體內(nèi)產(chǎn)生明顯的臨床不良反應(yīng)，因此要對生物材料進(jìn)行生物安全性評價。

1、醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行生物相容性檢測的意義

隨著生物醫(yī)學(xué)工程的發(fā)展，醫(yī)療器械行業(yè)也在飛速地進(jìn)步。許多新型的生物材料不斷涌現(xiàn)并不斷被應(yīng)用于醫(yī)療器械的研發(fā)與應(yīng)用中。

一方面各種三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成成分越來越復(fù)雜，特別是人體直接接觸的外部接入器械及植入器械結(jié)構(gòu)復(fù)雜、材質(zhì)多樣；另一方面目前越來越多的一次性無菌醫(yī)療器械應(yīng)用于臨床，在應(yīng)用前必須是無菌包裝，稍有不慎就容易造成細(xì)菌內(nèi)毒素及其他形式的污染，因而這類產(chǎn)品的醫(yī)療風(fēng)險越來越高。

為了保證產(chǎn)品的安全有效，一種新的生物材料在進(jìn)入臨床之前必須進(jìn)行生物相容性的評價，這就對生物材料的生物相容性評價提出了更高的要求。

2、醫(yī)用高分子材料生物相容性研究現(xiàn)狀

2.1 生物材料的分類

生產(chǎn)制造人工器官的材料有多種，但它和普通的材料最大的不同處，在于材料的生物相容性。只有能滿足生物相容性要求的材料，才有可能成為制造人工器官的材料，人們通常稱這類材料為生物醫(yī)學(xué)材料 (biomedical material) 或 生物材料 (biomaterial)。

由于種類繁多、應(yīng)用目的不同，目前生物材料還沒有統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)今廣泛應(yīng)用的生物材料分類，主要有下列四種。

（1）醫(yī)用高分子材料 ( 高聚物 )。如熱塑型、熱 固性、合成橡膠彈性體、合成纖維、粘合劑等。

（2）天然高分子材料。如天然橡膠、多肽類、白蛋白、絹絲類等。

（3）金屬材料。如金屬（鈦、銅、金、銀、鉑等）和合金材料（鈦合金、不銹鋼、鎳鉻合金等）。

（4）無機(jī)材料。如陶瓷、碳素、玻璃、石膏等。

2.2 醫(yī)用高分子材料生物相容性研究現(xiàn)狀

2.2.1 醫(yī)用高分子材料分類

醫(yī)用高分子材料作為生物材料的重要組成部分在我國 研究起步較早，發(fā)展較快，現(xiàn)有醫(yī)用高分子材料 60 多種，制品達(dá) 400 余種，用于醫(yī)療的聚甲基丙烯酸甲酯每年近 300 噸。然而，我國醫(yī)用高分子材料的研究目前仍然處于經(jīng)驗和半經(jīng)驗階段，還沒有能夠建立在分子設(shè)計的基礎(chǔ)上。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步已經(jīng)越來越依賴于生物材料的發(fā)展，醫(yī)用高分子材料作為其重要組成部分應(yīng)用更加廣泛，需求量也隨之越來越大。按照醫(yī)學(xué)用途，主要可分為：

（1）一次性使用的醫(yī)用高分子材料。如輸注器械、血袋、各種導(dǎo) 管及插管、采血管、高分子繃帶等。

（2）植入、介入類材料。如人工血管、人工心臟瓣膜、人工晶體、人工關(guān)節(jié)、人工腎、人工肺、中心靜脈導(dǎo)管等。

（3）用于人體組織修復(fù)材料。如人工皮膚、疝修補片等。

（4）藥物和藥物控釋用高分子材料。如載藥支架等。

（5）醫(yī)藥包裝用高分子材料。如預(yù)灌封注射器、藥用膠囊、大輸液瓶等。

2.2.2 我國醫(yī)用高分子材料技術(shù)水平主要體現(xiàn)在以下幾個方面。

（1）用于人造器官，如心 臟瓣膜、人工腎、人造皮膚、疝氣樸片等。

我國在此領(lǐng)域起步較晚，但在初級的組織工程支架材料方面投入較大，浙江大學(xué)、清華大學(xué)、中科院成都有機(jī)所等均有課題小組進(jìn)行相關(guān)研究，他們通過多層復(fù)合、共聚等手段將聚乳酸、聚乙內(nèi)酯、海藻酸鈉等生物相容性材料制備成支架材料。

（2） 用于醫(yī)療器械，如手術(shù)縫線、導(dǎo)尿管、檢查器械、植入器械等。

目前的手術(shù)縫線多數(shù)來自于絲素蛋白，其纖維不但具有優(yōu)良的生物相客性，也具有很好的力學(xué)強度；而可吸收縫線則主要采用聚乳酸，我國目前已經(jīng)可以完全自主生產(chǎn)這幾種縫線，同時在國內(nèi)擁有較大的市場份額。

（3）用于藥物助劑，如藥物控釋載體、靶向材料等。

我國在這方面的研發(fā)位于世界前列，中科院長春應(yīng)化所研究人員利用靜電紡絲技術(shù)制備的聚乳酸超細(xì)纖維可以包埋油溶、水溶藥物，同時實現(xiàn)控制釋放。

2.2.3 醫(yī)用高分子材料的生物相容性評價研究

材料的生物相容性包含很多方面（圖 1）。

目前國際上通用的高分子材料安全評價項目有：細(xì)胞毒性試驗，皮膚刺激試驗，全身急性毒性試驗，亞急性毒性試驗，慢性毒性試驗，皮內(nèi)試驗，熱原試驗，長期植入試驗，黏膜刺激試驗，組織細(xì)胞的黏附性和增殖性試驗等。

其中細(xì)胞毒性試驗以其簡便、快捷、靈敏性高、節(jié)省動物等優(yōu)點均被列為首選試驗項目，作為評價材料毒性的重要指標(biāo)。評價生物材料的體外細(xì)胞生物相容性試驗方法較多，亦各有其特點。各試驗方法之間雖然存在一定的相關(guān)性，但是很難達(dá)到完全一致性。研究表明，不同細(xì)胞毒性評價法對不同生物材料的敏感程度不同，原因可能在于不同的化學(xué)物質(zhì)其毒理作用機(jī)制不同，而立足于不同生物學(xué)終點的評價方法顯示出了不同的敏感度。

2005 年 Weyermann 等對噻唑藍(lán)比色法（MTT法）、乳酸脫氫酶釋放法（LDH法）和中性紅攝取試驗（NUR試驗）三種試驗方法進(jìn)行了比較， 并研究其毒性機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn) LDH 試驗對于細(xì)胞膜完整性的破壞較敏感，而對于影響細(xì)胞內(nèi)活動的一些毒性物質(zhì)反應(yīng)不敏感；MTT 試驗法主要對影響線粒體酶活性的毒性反 應(yīng)敏感，對于溶酶體破壞相關(guān)的細(xì)胞毒性，NUR 檢測靈敏 度較高。因此在選擇試驗方法時，必須根據(jù)“最接近應(yīng)用狀況”的原則，合理地選擇樣品與細(xì)胞的接觸方式和檢測生物學(xué)終點的評價指標(biāo)或評價方法。

綜合運用分子水平評價方法，闡明材料對細(xì)胞的作用機(jī)制，全面地評價生物材料對細(xì)胞的毒性作用，將是生物材料細(xì)胞生物相容性評價的發(fā)展方向。

2.2.4 新型醫(yī)用高分子材料在醫(yī)療器械方面的應(yīng)用

常用的醫(yī)用高分子材料，包括用于植入人體的高分子材料：人造器官如人工心臟、人工血管等；用于治療的高分子材料，如牙科、眼科、美容材料以及外用治療的高分子材料。

隨著對生物材料的生物相容性的研究逐漸深入，越來越多的新型生物材料進(jìn)入了大家的視野。

在有機(jī)高分子材料方面，水凝膠作為在水中既能溶脹而又不溶于水的一類親水性高分子材料，它含水量高，柔軟性好，對小分子滲透能力強，因此對周圍組織的整合性好，比其他類型的合成材料更宜用作生物醫(yī)用材料使用。

聚乙烯醇是自然界中唯一的水溶性高分子聚合物，其親水性好、來源豐富、價格低廉。通過物理、化學(xué)、輻照等方式可將聚乙烯醇交聯(lián)制成具有優(yōu)良吸水溶脹性、生物降解性和穩(wěn)定性的水凝膠材料，在軟骨、角膜、髓核、皮膚等組織的移植替換和修復(fù)重建中具有廣闊的應(yīng)用前景。

另外，生物材料的血液相容性是指生物材料表面抑制血管內(nèi)血液形成血栓的能力和生物材料對血液的溶血現(xiàn)象、血小板功能降低、白細(xì)胞暫時性減少、功能下降以及補體激活等血液生理功能的影響。

有文章研究顯示聚酯類抗凝血生物材料和鈦類抗凝血生物材料溶血率低，血小板黏附少，纖維蛋白原吸附少，動態(tài)凝血時間和復(fù)鈣時間均延長，具有良好的血液相容性，是目前較為理想的抗凝血生物材料。

綜上所述，生物材料其未來發(fā)展可概括為四個方面：

一是生物可降解高分子材料的應(yīng)用前景更加廣闊，醫(yī)用可生物降解高分子材料因其具有良好的生物降解性和生物相容性而受到高度重視，無論是作為緩釋藥物還是作為促進(jìn)組織生長的骨架材料，都將得到巨大的發(fā)展。

二是復(fù)制具有人體各部天然組織的物理力學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)的生物醫(yī)用材料，達(dá)到高分子的生物功能化和生物智能化，是醫(yī)用高分子材料發(fā)展的重要方向。

三是人工代用器官在材料本體及表面結(jié)構(gòu)的有序化、復(fù)合化方面將取得長足進(jìn)步， 以達(dá)到與人體相似的結(jié)構(gòu)和功能，其生物相容性也將明顯提高。

四是藥用高分子和醫(yī)藥包裝用高分子材料的應(yīng)用將會繼續(xù)擴(kuò)大。

3、無源醫(yī)療器械材料生物性研究的現(xiàn)狀及展望

3.1 目前無源醫(yī)療器械的種類

醫(yī)療器械，是指直接或者間接用于人體的儀器、設(shè)備、器具、體外診斷試劑及校準(zhǔn)物、材料以及其他類似或者相 關(guān)的物品，包括所需要的計算機(jī)軟件；其效用主要通過物理等方式獲得，不是通過藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝的方式獲得，或者雖然有這些方式參與但是只起輔助作用。

其目的是：

（1）疾病的診斷、預(yù)防、監(jiān)護(hù)、治療或者緩解；

（2）損傷的診斷、監(jiān)護(hù)、治療、緩解或者功能補償；

（3）生理結(jié)構(gòu) 或者生理過程的檢驗、替代、調(diào)節(jié)或者支持；

（4）生命的支持或者維持；

（5）妊娠控制；

（6）通過對來自人體的樣本進(jìn)行檢查，為醫(yī)療或者診斷目的提供信息。

醫(yī)療器械相對于藥品而言，種類更為繁多，成分更為復(fù)雜，既包括人工合成的高分子材料，又包括天然高分子 材料、無機(jī)材料、金屬材料和動物源性組織工程材料等。

醫(yī)療器械的根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征分為：有源醫(yī)療器械和無源醫(yī)療器械。

其中，無源器械的使用形式有：藥液輸送保存器械；改變血液、體液器械；醫(yī)用敷料；外科器械；重復(fù)使用外科器械；一次性無菌器械；植入器械；避孕和計劃生育器械；消毒清潔器械；護(hù)理器械、體外診斷試劑、其他無源接觸 或無源輔助器械等。

3.2 無源醫(yī)療器械生物相容性研究的依據(jù)、項目

通過評價什么項目，才能反映出材料的生物相容性問題，是一個比較復(fù)雜的系統(tǒng)工程。國內(nèi)外都制定了許多方法和評價標(biāo)準(zhǔn)，如ISO 10993 系列國際標(biāo)準(zhǔn)、我國GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)等。其主要精神是觀察研究材料植入體內(nèi)長期、短期與機(jī)體組織、細(xì)胞、血液相接觸后所引起的各種不同的機(jī)體反應(yīng)。

3.3 無源醫(yī)療器械生物相容性研究的現(xiàn)狀

無源醫(yī)療器械由于種類多，范圍廣，其生物相容性的研究一直在飛速地進(jìn)步中。

在高分子材料方面，一次性注射器已廣泛應(yīng)用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，其質(zhì)量的好壞與人民群眾的生命安全息息相關(guān)。一次性使用注射器屬于體外與體內(nèi)相接觸中，間接與血液接觸類器械，作用時間為A類（<24 h）（表1）。

研究結(jié)果表明，一次性使用注射器具有一定的細(xì)胞毒性；急性全身毒性試驗、皮內(nèi)反應(yīng)試驗和遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗未見異常。

醫(yī)用硅橡膠在生命科學(xué)、醫(yī)療器械、藥物等領(lǐng)域中已得到廣泛而重要的應(yīng)用，但還有巨大潛力可挖，隨著生命科學(xué)的發(fā)展及生物材料的研究，它將為人類社會做出更大的貢獻(xiàn)。生物紙是一種新型的交聯(lián)多糖類生物材料，通過按國家標(biāo)準(zhǔn) GB/T 16886 醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了全面的生物學(xué)評價，證明材料具有良好的生物相容性。

聚乳酸 (polylactide，PLA)及其共聚物是一類可生物降解的高分子材料，具有優(yōu)良的力學(xué)性能、化學(xué)穩(wěn)定性，吸收度及強度高，其在生物體內(nèi)的降解產(chǎn)物乳酸可參與到新陳代謝中， 最終生成二氧化碳和水排出體外。參照我國醫(yī)療器械生物學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)(GB/T 16886)的要求，從致熱原、細(xì)胞毒性、溶血、急性全身毒性、皮內(nèi)反應(yīng)、致敏反應(yīng)、皮下植入試驗、遺 傳毒性和亞慢性全身毒性等方面對制備的可降解材料聚乳酸進(jìn)行了生物安全性評價，結(jié)果證明該聚乳酸材料具有良好的生物相容性和生物安全性，可作為醫(yī)用材料使用。

近年來已被廣泛應(yīng)用于緩釋藥物載體、外科手術(shù)縫合線、骨科內(nèi)固定板、骨釘、組織防粘連材料、組織工程細(xì)胞支架等，在抗腫瘤、骨缺損修復(fù)及眼部疾病治療等領(lǐng)域發(fā)揮著不可替代的作用。生物可吸收性植入物的出現(xiàn)及其在微創(chuàng)外科方面的廣泛應(yīng)用，在過去幾十年中極大地改善了醫(yī)療衛(wèi)生診治水平。一種新型材料：生物可吸收性形狀記憶聚合物（BSMP）生物相容性良好，體內(nèi)降解速率穩(wěn)定，是一種良好的聚合材料。

3.4 對無源醫(yī)療器械生物相容性研究的展望

當(dāng)然，隨著社會的進(jìn)步和科技的發(fā)展，生物相容性的評價方法也在不斷完善中。目前一種新的致熱原檢測方法正 在被學(xué)者研究，即細(xì)胞檢測法，該方法主要以人源細(xì)胞在體外進(jìn)行致熱原檢測 , 其原理為致熱原物質(zhì)能引起人源細(xì)胞釋放一些與發(fā)熱反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞因子 , 通過免疫化學(xué)方法定量檢測這些因子的含量來反映其致熱原的反應(yīng)情況，其優(yōu)點是在不使用動物的情況下能夠達(dá)到家兔法的檢測效果。

該方法操作簡便、穩(wěn)定可靠，有望成為替代現(xiàn)行熱原檢測方法的一種可以進(jìn)行定量半定量檢測的方法。因此，用細(xì)胞來替代動物進(jìn)行熱原試驗將成為今后的發(fā)展趨勢。

總之，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是材料科學(xué)與生命科學(xué)的發(fā)展加快了醫(yī)療器械新產(chǎn)品研制，隨之對醫(yī)療器械生物學(xué)評價提出新的課題。關(guān)鍵是要科學(xué)地總結(jié)、提高，正確地應(yīng)用 IS0 10993 系列標(biāo)準(zhǔn)，把握醫(yī)療器械的風(fēng)險，保證器械使用的安全有效。

4、浸提條件對無源醫(yī)療器械生物相容性影響的研究現(xiàn)狀

醫(yī)療器械生物學(xué)試驗中樣品制備是生物學(xué)試驗的第一步，是生物學(xué)試驗成功開展的前提，是確保生物學(xué)實驗結(jié)果真實可靠的保證。

醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標(biāo)準(zhǔn) GB/T 16886.12 對樣品制備條件進(jìn)行了推薦，在生物學(xué)試驗中常需要使用樣品浸提液進(jìn)行試驗，即將試驗樣品浸入適宜的介質(zhì)中，在一定的條件下進(jìn)行浸提，然后使用浸提液進(jìn)行一系列的生物學(xué)試驗，其目的在于檢測醫(yī)療器械可溶出物可能導(dǎo)致的生物學(xué)反應(yīng)，以評價產(chǎn)品可能對病人或使用者的潛在危害。

生物學(xué)評價系列標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886-12對浸提法原理進(jìn)行了說明， 并對浸提容器、浸提介質(zhì)、浸提條件和方法等均進(jìn)行了推薦。

此方法主要參考藥包材的浸提方法，但由于醫(yī)療器械的材料、預(yù)期用途、使用方法等與藥包材有很大區(qū)別，加上醫(yī)療器械本身的多樣性，試驗人員應(yīng)該根據(jù)樣品的物理化學(xué)特性等選擇更加合理的浸提條件和方法。

在鄒文等中指出，高分子聚合物經(jīng)浸提后3種材料為疑似反應(yīng)，經(jīng)再次激發(fā)后確認(rèn)2種為無超敏反應(yīng)，1種為弱致敏物。而其他生物醫(yī)用材料如金屬及合金、陶瓷、生物修復(fù)材料等均無超敏反應(yīng)，且在 121 ℃，1 h浸提條件下進(jìn)行試驗 的生物醫(yī)用材料占80.4%。我們是否可以認(rèn)為高分子聚合物在同等的浸提條件下更易產(chǎn)生超敏反應(yīng)。同時我們也會產(chǎn)生疑問，這種浸提條件的選擇是否為最佳的，其他生物醫(yī)用材料的浸提條件是否能夠完全反應(yīng)出該材料的生物相容性？

同時，在一次性使用注射器的生物相容性研究中發(fā)現(xiàn)，高溫對這一類材料有一定影響。在制作浸提液的過程中，所用浸提介質(zhì)和浸提條件應(yīng)與最終產(chǎn)品的特性和使用以及使用目的相適應(yīng)，在選擇浸提條件時應(yīng)考慮器械材料的物理化學(xué)特性、可溶出物或殘留物。同時，浸提是一個復(fù)雜的過程，受時間，溫度、表面積與體積比、浸提介質(zhì)以及材料的相平衡的影響，要考慮高溫對浸提動力學(xué)及浸提液恒定性的影響。

體外細(xì)胞毒性試驗是目前國內(nèi)外生物學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)中重要的一環(huán)，是評價直接或間接接觸人體組織和細(xì)胞的醫(yī)療器械的通用方法，目前標(biāo)準(zhǔn)推薦的實驗方法有：浸提液試驗、直接接觸試驗、間接接觸試驗。

浸提液試驗是目前用于檢測醫(yī)療器械的細(xì)胞毒性比較廣泛的一種方法，選擇不同的浸提介質(zhì)可能對試驗結(jié)果有直接的影響。浸提介質(zhì)的選擇對評價產(chǎn)品體外細(xì)胞毒性結(jié)果的影響程度以及評價結(jié)果是否存在差異等問題目前尚無相關(guān)文獻(xiàn)報道。

目前有關(guān)何種浸提條件最合適，現(xiàn)有生物學(xué)評價是否足夠等問題的研究，國內(nèi)外均開展得不多，可能是由于醫(yī)療器械產(chǎn)品發(fā)展較快，醫(yī)療器械生物學(xué)評價體系的建立相對較晚，加上醫(yī)療器械的多樣性，醫(yī)療器械材料種類眾多，物理化學(xué)性能相差很大，如果一一進(jìn)行研究，時間成本和經(jīng)濟(jì)成本均太高。隨著醫(yī)療器械監(jiān)督管理的發(fā)展，這種矛盾日益顯露。因此通過研究浸提條件的改變對無源醫(yī)療器械，特別是以高分子材料為原料的無源醫(yī)療器械的部分生物相容性項目的影響，可以有效地完善我國對無源醫(yī)療器械材料的生物相容性。